Comienza carrera a la presidencia de Colombia con renuncia de Santos

No obstante, al anunciar su retiro del cargo a partir del próximo 23 de mayo, Santos dijo en rueda de prensa:
"Yo no salgo como candidato a la presidencia de la República. Si el presidente decide lanzarse, cuenta con todo mi apoyo. Ese es el compromiso que he hecho con él. Si él no lo hace yo seré candidato''.

Durante una entrevista concedida a la estación de radio La W, Santos se declaró convencido de que Uribe no será candidato en las próximas elecciones.
La candidatura de Uribe, quien de acuerdo con encuestas recientes ganaría en primera vuelta, depende de que el Congreso Nacional apruebe este martes la convocatoria a un referendo por medio del cual el pueblo reformaría la Constitución Nacional para que el mandatario pueda aspirar a un tercer período consecutivo.

Luego, para que el referendo sea válido, debe recibir en las urnas votos a favor o en contra equivalentes, por lo menos, al 70 por ciento del censo electoral. En caso de conseguirlo, para que se produzca la reforma, no menos de la mitad de los votos depositados deben ser favorables. Por último, la enmienda pasará a revisión final de la Corte Constitucional.

En el transcurso de su administración en el ministerio, iniciada el 19 de mayo del 2006, Santos, entre otras acciones, consiguió dar de baja con un bombardeo en Ecuador a Luis Edgar Devia Silva, alias Raúl Reyes, segundo hombre de las FARC, así como a otros 50 líderes guerrilleros en hechos diferentes.
Lideró la Operación Jaque, que en julio del 2008 consiguió, sin hacer un solo disparo, la liberación de Ingrid Betancourt, tres militares estadounidenses y una decena de militares colombianos que llevaban hasta 10 años secuestrados en poder de las FARC.

Durante su administración se conocieron las denuncias de los llamados "falsos positivos'', operaciones en las que miembros del ejército participaban o patrocinaban el asesinato de civiles inocentes y los presentaban como guerrilleros caídos en combate.
A raíz del escándalo, Santos ordenó el retiro de 12 oficiales de alto grado.
En rueda de prensa, Santos leyó la carta de renuncia que presentó al presidente. Uno de los apartes, dice:

"Hoy considero que, después de este período al frente del Ministerio de Defensa es necesario pasar la posta y continuar mi vida de servicio público en otros escenarios'' , manifestó.
"Me dedicaré, como usted lo hace, a trabajar, trabajar y trabajar, por la continuidad de la seguridad democrática [...] mientras la bestia del terrorismo siga viva''.